Viden - Lab57

Kan du gøre noget ved

DIN KROPS

naturlige aldring?

NAD+ boostere som kosttilskud

På verdensplan bliver vi flere og flere mennesker imens vi også bliver ældre og ældre. Det er estimeret at aldersgruppen 60+ vil stige fra 900 millioner til 2 milliarder fra 2015 til 2050. Der er dog ikke noget, der tyder på, at nutidens ældre er ved bedre helbred end deres forældre. Men hvis vi skal leve længere, er det værd at investere i, at de ekstra år bliver så gode som muligt, både for vores egen og for samfundets skyld.

Aldring svækker vores krop

Aldring er en uundgåelig del af vores liv, men hvorfor egentligt det? Hvad skyldes denne aldring? WHO skriver i en rapport om aldring og sundhed udgivet i 2015:

”At a biological level, ageing is associated with the gradual accumulation of a wide variety of molecular and cellular damage (2, 3). Over time, this damage leads to a gradual decrease in physiological reserves, an increased risk of many diseases, and a general decline in the capacity of the individual. Ultimately, it will result in death.” [1]

Oversat til dansk betyder det altså, at aldring hører sammen med stigende mængder affaldsstoffer og skader på vores celler. Disse skader opstår hele tiden i vores celler, men med alderen aftager vores evne til at reparere dem. Det gælder også skader på vores DNA. Skaderne vil med tiden reducere vores fysiologiske kapacitet og øger sandsynligheden for udvikling af mange sygdomme.

Aldring ses på flere symptomer

Selvom aldring påvirker os forskelligt, og der ikke findes et ”typisk” ældre menneske, så er der en række symptomer som vi alle på sigt vil opleve:

https://www.who.int/ageing/events/world-report-2015-launch/en/

Aldring påvirker også enderne af vores DNA-molekyler, de såkaldte telomerer. Igennem livet deler vores celler sig, og de nye celler overtager pladsen for de ældre celler, som går til. Det sker på bekostning af telomererne, som forkortes en smule ved hver celledeling. Telomererne kan faktisk opfattes som livets klippekort. Til sidst er telomererne så korte, at cellerne mister deres evne til at dele sig yderligere.

Øget modtagelighed overfor infektioner
Øget tilbøjelighed til brud på knogler
Fald i det samlede energiniveau
Let sænkning af tanke, hukommelse og tænkning

Langsom og begrænset bevægelse og ændringer i leddene, der spænder fra mindre stivhed til svær gigt
Reducerede reflekser og koordination og vanskeligheder med balance

Let fald i højden, da knoglerne i rygsøjlen bliver tyndere og mister en vis højde
Bøjet kropsholdning
Fald i synsstyrke og nedsat perifert syn

En vis grad af høretab
Rynket og hængende hud
Blegning eller gråning af hår
Vægttab (efter 55 år hos mænd og efter 65 år hos kvinder) delvis på grund af tab af muskelvæv.

ATP og NAD er nødvendige for dine cellers gendannelse

Helt generelt har vi to meget vigtige molekyler i vores celler:

ATP (adenosinetriphosphat)

ATP er et energi-molekyle, der produceres i de celledele, der hedder mitokondrier. ATP bidrager med den energi, cellerne skal bruge til deres biokemiske processer. En undersøgelse af menneskelige celler viste, at mængden af oxiderede proteiner (som er tegn på skade i cellen) i både celler og mitokondrier stiger med alderen, samtidigt med at niveauet af ATP falder¹. Ved behandling af cellerne med brintoverilte var yngre celler (under 60 år), med højere niveauer af ATP, mere modstandsdygtige overfor celle-død (nekrose) end celler fra ældre personer. Tilsætning af stoffer der blokerede ATP resulterede bl.a. i øget celle-død.

- NAD (nikotinamidadenindinukleotid)
Den primære opgave for NAD er transport af elektroner. Det er vigtigt for cellens stofskifte og dermed for dannelsen af ATP. Den oxiderede form NAD+, kan oxidere stoffer og danner dermed NADH, der kan donere elektroner og derved danner NAD+². Ligesom ATP falder mængden af NAD+ også med alderen². Foruden at NAD+ i cirkulation falder med alderen stiger mængden af den reducerede form, NADH, hvilket tyder på at aldring kan skyldes en dysfunktionel regulering af forholdet mellem NAD og NADH³. Desuden benyttes NAD+ af en række enzymer kaldet sirtuiner, der overordnet sørger for at opretholde cellernes helbredstilstand, inklusiv reparation af vores DNA⁴.

CD38 nedbryder NAD+ når du bliver ældre

NAD+ kan ikke optages af cellerne direkte, men skal igennem enzymerne CD38 eller CD73. CD38, der er bundet til cellemembranen, nedbryder aktivt NAD+. Mængden af CD38 stiger med alderen, hvilket medfører et overordnet fald i NAD+ i cirkulation. Det medfører igen et fald i aktivitet af sirtuinerne, der medfører opregulering af CD38, der medfører yderligere fald i NAD+ osv.

Mus uden funktionelt CD38 har vist sig at have øget beskyttelse mod at udvikle diabetes og dysfunktionalitet i mitokondrierne. Mus, der har fået det CD38 hæmmende stof apigenin har højere mængde af NAD+ og er resistente mod effekterne af en kost med et højt fedtindhold.

Et studie har vist at celler, der udtrykker en stor mængde CD38 bruger mindre ilt og har øget produktion af mælkesyre, hvilket indikerer dysfunktionelle mitokondrier – hvilket også er et tegn på fremskreden aldring. Men hvis NAD+ er vigtigt, kan så gøre noget for at øge mængden af NAD+ – eller reducere mængden af CD38?

Figur 2 Omsætning af NAD+: Proteinet CD73 kan importere NAD ved først at omdanne dette til NMN og derefter NR, der kan transporteres ind i cellen. CD38 tillader ligeledes transport af NAD ved omdannelsen til NAM. I cellerne står en række enzymer for omdannelsen af NR eller NAM til NAD+. Herfra forbruges NAD+ i en lang række processer i vores stofskifte, udtryk af gener og reparation af DNA (PARP og SIRT).

https://science.sciencemag.org/content/350/6265/1208

B3-vitaminer kan booste NAD+

NAD+ kan dannes fra simple molekyler som aminosyren tryptophan eller fra fødevarer, der indeholder f.eks.vitamin B3 (niacin). I sidste ende indgår stofferne i enstofskifteproces, der gendanner NAD+. Indtag af NAD i sin rene form, øger ikke mængden af NAD i cirkulation nævneværdigt, da stoffet ikke optages. Så et indtag af B3-vitamin vil være med til at opretholde et naturligt niveau af NAD+. Det er dog ikke uden problemer. B3-vitamin er blevet brugt mod sygdommen pellagra, der opstår ved utilstrækkelig indtagelse af niacin. I den udviklede del af verden er pellagra sjælden, men et aftagende indhold af NAD+ i cellerne ses blandt andet ved fremskreden aldring. Niacin er en fællesbetegnelse for nikotinamid (NAM) og nikotinsyre (NA). Både NAM og NA er i mange år blevet brugt som kosttilskud og til en vis grad som terapeutisk stof⁵. NA kan dog give rødmen ved indtag over 50 mg/dag og er derfor uegnet til indtagelse i højere doser. NAM medfører ikke rødmen, men lader til at kunne hæmme effekten af sirtuinerne ved indtag i høje doser⁶. NA eller NAM er derfor ikke velegnet til indtagelse i høje doser⁷.

NMN og NR er bedre NAD+ boostere

To andre stoffer kan også virke som udgangspunkt for dannelsen af NAD+ – eller som NAD+ boostere:

NMN (Nikotinamid Mononukleotid)

European Food Safety Authority har undersøgt NR og har anbefalet en daglig på 300 mg/dag for voksne (dog 230 mg/dag for gravide kvinder)⁸. NMN har ikke været igennem den samme undersøgelse, men lader til at have mange af de samme effekter som NR. i komælk⁹.

NR (Nikotinamid Ribosid)

Der er dog en væsentlig forskel på størrelsen på molekylerne. NR kan opfattes som NAM bundet til et sukkermolekyle, mens NMN yderligere er bundet til en phosphat-gruppe. Dette betyder, at NMN er et tungere molekyle, hvorfor der vil være 31 % flere molekyler i 300 mg NR end i 300 mg NMN.

Stof	Figur	Forkortelse	Kemisk formel	Vægt	Velegnet til indtag af høj dosis
Nikotinamid	A	NAM	C₆H₆N₂O	122.12 g/mol	Nej
Nikotinsyre	B	NA	C₆H₅NO₂	123.1094 g/mol	Nej
Nikotinamid Riboside	C	NR	C₁₁H₁₅N₂O₅⁺	255.25 g/mol	Ja
Nikotinamid Mononukleotid	D	NMN	C₁₁H₁₅N₂O₈P	334.2192 g/mol	Ja

To artikler har vist at ved indtagelse af 100, 300 og 1000 mg NR blev NAD+ i cirkulation øget^{10, 11}. Den ene artikel viste en øgning på hhv. 22 %, 51 % og 142 % efter bare 2 uger og forblev således i de resterende 6 uger af forsøget¹¹.

Data tyder på at NMN ved indtagelse omdannes til NAM (Nikotinamid) og NR inden det intracellulært omdannes tilbage til NMN og videre til NAD. Nature-artiklen angiver, at der efter deres overbevisning ikke er lavet studier, der påviser bio-tilgængeligheden og toksikologien af NMN i mennesker, men henviser til at det findes for NR. De første forgiftningssymptomer af NR ses ved doser på 1000/mg/kg/dag og NOEAL (No observed adverse effect level) er 300 mg/kg/dag-hhv 80 g og 30 g for en person på 80 kg. – Begge stoffer indtages ofte i kombination med stofferne resveratrol (trans-resvertrol) og TMG (betaine, trimethylglycine).

Fysiologiske effekter

I 2020 udgav tidsskriftet Nature Reviews Drug Discovery et review af bl.a. den viden vi har om effekterne af både NR og NMN¹².

I mus medførte et indtag af NR en række gunstige effekter, herunder en beskeden forlængelse af levetiden.

Dette er ikke observeret for NMN, men indtag har vist sig også at medføre også en række gavnlige effekter under aldring. Studier af både NR og NMN er også rapporteret at have en beskyttende virkning i en række aldersassocierede sygdomsmodeller.

NR og NMN testes begge på mennesker, og det debatteres hvilke af de to molekyler der er mest effektivt. NMN testes i kliniske studier, men resultaterne er endnu ikke offentliggjort. Flere studier er afsluttet med NR. De generelle konklusioner på forsøgene er, at NR er biotilgængeligt, øger NAD+ og er sikkert at indtage. En ny undersøgelse viste, at NR-administration med NAIGEN (vores produkt) hos ældre mænd i 3 uger var tilstrækkelig til at reducere inflammatoriske cytokinniveauer. Et studie publiceret efter dette review viste at indtag af NR (også vores produkt – NIAGEN) hos ældre personer blandt andet øgede testpersonernes maksimale styrke¹³.

Forskningsområdet er et “hot topic” og vi mangler stadig mere forskning, der kan gøre og klogere på hvordan NR og NMN udøver deres fysiologiske effekter. I LAB57 er vi dog af den overbevisning af NR er det mest egnede produkt.

(stikord…)

Miyoshi, N., Oubrahim, H., Chock, P. B. & Stadtman, E. R. Age-dependent cell death and the role of ATP in hydrogen peroxide-induced apoptosis and necrosis. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 103, 1727–31 (2006).
Verdin, E. NAD+ in aging, metabolism, and neurodegeneration. Science 350, 1208–1213 (2015).
Clement, J., Wong, M., Poljak, A., Sachdev, P. & Braidy, N. The Plasma NAD+ Metabolome Is Dysregulated in “Normal” Aging. Rejuvenation Res. 22, 121–130 (2019).
Preyat, N. & Leo, O. Sirtuin deacylases: a molecular link between metabolism and immunity. J. Leukoc. Biol. 93, 669–680 (2013).
Bogan, K. L. & Brenner, C. Nicotinic acid, nicotinamide, and nicotinamide riboside: A molecular evaluation of NAD+ precursor vitamins in human nutrition. Annual Review of Nutrition 28, 115–130 (2008).
Dollerup, O. L. et al. A randomized placebo-controlled clinical trial of nicotinamide riboside in obese men: safety, insulin-sensitivity, and lipid-mobilizing effects. Am. J. Clin. Nutr. 108, 343–353 (2018).
Mackay, D., Hathcock, J. & Guarneri, E. Niacin: Chemical forms, bioavailability, and health effects. Nutr. Rev. 70, 357–366 (2012).
Turck, D. et al. Safety of nicotinamide riboside chloride as a novel food pursuant to Regulation (EU) 2015/2283 and bioavailability of nicotinamide from this source, in the context of Directive 2002/46/EC. EFSA J. 17, (2019).
Bieganowski, P. & Brenner, C. Discoveries of nicotinamide riboside as a nutrient and conserved NRK genes establish a preiss-handler independent route to NAD+ in fungi and humans. Cell 117, 495–502 (2004).
SA, T. et al. Nicotinamide riboside is uniquely and orally bioavailable in mice and humans. Nat Commun 7, 12948
Conze, D., Brenner, C. & Kruger, C. L. Safety and Metabolism of Long-term Administration of NIAGEN (Nicotinamide Riboside Chloride) in a Randomized, Double-Blind, Placebo-controlled Clinical Trial of Healthy Overweight Adults. Sci. Rep. 9, 9772 (2019).
Partridge, L., Fuentealba, M. & Kennedy, B. K. The quest to slow ageing through drug discovery. Nature Reviews Drug Discovery (2020). doi:10.1038/s41573-020-0067-7
Dolopikou, C. F. et al. Acute nicotinamide riboside supplementation improves redox homeostasis and exercise performance in old individuals: a double-blind cross-over study. Eur. J. Nutr. 59, 505–515 (2020).

[1] https://apps.who.int/iris/handle/10665/186463

Af Thomas Nymann